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在疫苗研发前沿，外膜囊泡（Outer Membrane Vesicles，OMV）凭借独特自佐剂特性，成为脑膜炎、百日咳等细菌性疫苗的天然免疫递送载体。OMV源自革兰氏阴性菌天然外膜结构，自带可强效激活免疫的固有热原组分 —— 这既是其免疫原性优异的关键，也给传统热原检测手段带来极大局限。依据《欧洲药典》EP2.6.30、EP2.6.40 规范，OMV类疫苗需采用单核细胞活化试验（MAT）进行热原质控。
OMV为细菌自发分泌的 20–300nm 纳米囊泡，组分复刻细菌外膜，内腔中含有脂多糖（LPS）、甘油磷脂、外膜蛋白、脂蛋白以及可溶性周质蛋白；此外还可能含有其他分子，例如由鞭毛菌产生OMV时的鞭毛蛋白、核糖体RNA或双链DNA。
其粒径适配免疫细胞摄取，可高效进入树突状细胞、单核细胞等抗原呈递细胞，同步递送多种抗原，可有效激活体液免疫与细胞免疫应答。目前，基于OMV的疫苗如Bexsero®（针对脑膜炎奈瑟菌B群）已获FDA和EMA批准上市。
图1.革兰氏阴性细胞膜结构。图中显示了外膜泡（OMV）工程中选定的蛋白质。突出显示脂多糖（LPS）亚结构[1]
Toll 样受体（TLR）是先天免疫细胞的模式识别受体，人体共10 种：细胞表面的TLR主要对微生物膜中的成分作出反应，如蛋白质、脂质和脂蛋白等。细胞内的 TLR 则能识别非自身来源的细菌和病毒核酸，以及自身免疫中出现的自身核酸。
图2.外膜囊泡（OMV）成分和Toll样受体（TLR）的相互作用[1]
OMV 完整保留细菌外膜结构，可同步激活多条TLR信号通路[2]：LPS 脂质A作为主要内毒素，特异性激活 TLR4；脂蛋白、鞭毛蛋白、CpG DNA 等非内毒素热原分别激活其他 TLR。因此 OMV疫苗的致热效应由多种 TLR 配体协同产生。但OMV疫苗的固有热原组分，使传统热原检测方法面临巨大的挑战：
细菌内毒素检查法（BET）：仅能检测内毒素，无法识别OMV疫苗中含有的大量非内毒素热原，不能完整评估产品整体致热风险。
家兔法热原试验（RPT）：难以区分疫苗固有免疫活性与外源污染，OMV强免疫刺激易造成结果判读困难，同时存在动物福利、实验重复性差等问题，欧洲药典已淘汰该方法。
EP13 5.1.13明确：若无法排除产品中含非内毒素热原（OMV 为典型场景），肠外给药制剂必须采用MAT检测。结合EP2.6.30/2.6.40专论[3-4]，MAT是OMV 疫苗热原一致性评价唯一合规方案，核心优势三点：
全谱系热原全覆盖：可同步检出内毒素、各类非内毒素致热物质，完整还原 OMV真实致热潜力。
人体同源反应机制：采用人全血或人源单核细胞系，体外反应与人体体内发热机制高度一致，检测数据临床参考价值更高；
一致性监控：通过比较待测批次与临床验证的“内部参考品”的相对热原性，精准监控批次间致性，确保疫苗既安全又有效。
图3.方法二：参考批次比对实验[3]
面对EP13的严格要求，药企无需再为方法建立而烦恼。我们推出的MAT试剂盒，严格遵循EP/ChP要求，为OMV疫苗的检测提供了合规、高效、即用型的解决方案。
1. 全谱系TLR受体，实现全热原覆盖
能稳定表达TLR受体，完整识别OMV各类热原配体，规避全血/PBMC 个体差异、漏检问题。
2. 全套药典级方法学验证
联合权威机构进行完整方法学验证，并拥有欧盟申报成功案例，加速产品海外合规申报。
3. 全流程技术落地支持
提供试验设计、方法建立、实操培训一站式技术服务，保障检测数据精准、合规可追溯；
4. 广谱疫苗适配场景
覆盖脑膜炎、志贺菌、沙门氏菌、百日咳天然 OMV疫苗，以及搭载病毒/肿瘤抗原的重组工程 OMV、GMMA 类固有热原疫苗的工艺放行与研发质控。
参考文献：
[1] Lieberman LA. Outer membrane vesicles: A bacterial-derived vaccination system. Front Microbiol.
[2] Mancini, F., Rossi, O., Necchi, F., & Micoli, F. (2020). OMV Vaccines and the Role of TLR Agonists in Immune Response. International Journal of Molecular Sciences, 21(12), 4416.
[3] Europaea, P. (2025) 2.6.30. Monocyte-activation test-13
[4] Europaea, P. (2025) 2.6.40. MONOCYTE-ACTIVATION TEST FOR VACCINES CONTAINING INHERENTLY PYROGENIC COMPONENTS
新法规形势下的热原检测新选择（MAT）